为什么降调节方案仍是国内首选促排卵方案？

不孕症患者采用体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗过程中，需要抑制垂体功能，以防出现早发的LH峰，从而使多卵泡同步发育。我国目前大部分中心采用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案或GnRH拮抗剂(GnRH-ant)方案抑制垂体功能。

自然状态下，下丘脑-垂体-卵巢轴调控每月1～2个卵泡的生长、成熟及排放。而IVF-ET技术中需要获得8～15枚成熟卵母细胞，如不抑制垂体功能直接促排卵，则25%的周期会因出现内源性的LH峰导致早排卵或卵泡黄素化而取消。垂体降调节治疗可控制内源性LH释放，预防早发LH峰，避免提前排卵，确保多卵泡同步发育。自1984年迄今30余年促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)已广泛应用于IVF治疗。2001年后促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)开始也用于控制性促排卵治疗。由此，衍生出一系列IVF促排卵治疗方案。

生理状态下，下丘脑弓状核分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，通过门脉系统到达垂体，与垂体前叶细胞膜表面的GnRH受体结合，通过细胞膜上偶联的G蛋白离子通道，释放促性腺激素(Gn)。

GnRH-a与GnRH结构相似，10肽结构，仅第6、第10位氨基酸替换。GnRH-a与垂体GnRH受体亲和力更强，作用时间更持久。短期使用可使Gn骤然释放，即“一过性升高”(“flare up”)效应。用药时间>14 d，垂体细胞GnRH受体耗竭，垂体丧失接受内源性GnRH的调节作用，Gn分泌降低以致消失。根据使用激动剂的时间长短分为：长方案、超长方案、短方案和超短方案。

1.长方案：自前一个月经周期黄体期孕酮上升时或卵泡早期使用GnRH-a，14～28 d后达到降调节标准后开始Gn用药。降调节标准为：内膜<5 mm，E2<183 pmol/L，LH<5 U/L。根据药物剂型还可分为长效长方案或短效长方案。根据用药起始时间不同分为黄体期长方案或卵泡期长方案。

2.超长方案：促排卵前每月月经来潮第3～5天注射1支3.75 mg长效GnRH-a，共2～6次，完全降调后开始使用Gn促排卵。适用于子宫内膜异位症、子宫腺肌症等。

3.短方案：月经来潮第2天开始注射短效GnRH-a，同时或次日开始加用Gn促排卵，至HCG扳机日。

4.超短方案：月经来潮第2天开始注射短效GnRH-a，共3天，同时或次日开始使用Gn促排卵，至HCG扳机日。

GnRH-ant与GnRH结构相似，10肽结构，第1、2、3位氨基酸替换，与垂体GnRH受体竞争性结合，避免内源性GnRH发挥对垂体的作用。在GnRH-ant应用数小时，受体立即阻断，垂体Gn分泌完全抑制[2]。根据添加拮抗剂的时间不同，拮抗剂方案分为灵活方案与固定方案。月经第2～3天开始Gn用药，当卵泡直径>12 mm，或Gn用药第5天开始每日添加GnRH-ant，至HCG扳机日。

高孕激素状态下促排卵方案及微刺激方案等。

二、各种方案应用现状

1.西北妇女儿童医院生殖中心应用情况

自2006年开始应用降调节长方案，2012年引入拮抗剂方案。2014～2016年共完成IVF治疗周期15350例(图1)。其中短效长方案应用最多，占比65%。

2.我国各种方案的应用情况

因缺乏全国促排卵治疗方案的官方数据，本文以中国知网数据库的检索文献为参考，反映我国各方案的应用情况。以“IVF”和“长方案”为检索词，在中国知网数据库找到979条文献。同法，检索到超长方案、拮抗剂方案等论文发表数量(图2)。长方案相关论文占比最高(59%)，由此推断，在我国降调节长方案是应用的主流方案。

为什么激动剂长方案受到国内同行的一致青睐？我们采用SWOT分析方法(图3)探讨其原因。

1.使用时间：应用时间长，经验丰富。国内第一篇关于GnRH-a长方案的研究论文发表于1996年，国内该方案的应用超过20年；对GnRH-a长方案的各类研究最为细致深入，相关研究论文979篇。各中心在长方案的应用中均可准确把握降调时间、Gn启动时间、药物剂量选择、药量调整要点及扳机时机。而拮抗剂方案的应用仅从2012年药物国内大量上市至今。

2.使用者：适用人群多样。称为正常人群标准方案的GnRH-a长方案不仅适用于卵巢正常反应人群，在高反应及低反应人群中也可获得较好的妊娠结局。不同年龄组人群的分析中显示，GnRH-a长方案在<30岁、30～36岁、36～40岁组累积妊娠率相似。而拮抗剂方案36～40岁年龄组累积妊娠率显著下降。不同体重指数(BMI)的分析中显示，GnRH-a长方案适合BMI<30的人群，若BMI>30 则累积妊娠率显著下降。拮抗剂方案各BMI组累积妊娠率相似。说明激动剂长方案适用于各年龄组、各种卵巢反应的非重度肥胖患者。

3.获卵数：获卵数多。与其他方案比较，GnRH-a长方案获卵数更多。2个大型Meta分析均显示，正常反应患者中应用GnRH-a长方案比拮抗剂方案获卵数显著增加，平均多1.33枚卵母细胞。卵巢低反应患者使用GnRH-a长方案与微刺激方案比较，获卵数更多，周期取消率更低。一项包括12个随机对照试验(RCT)或临床对照试验(CCT)的研究表明，低反应患者采用GnRH-a长方案与拮抗剂方案比较获卵数更多，而取消率无统计学差异。2016年Cochrane的系统回顾显示，长方案与拮抗剂方案比较，卵巢低反应患者周期取消率显著降低。Sunkara等回顾分析了400 135个周期，发现不同年龄组，每多一枚获卵，临床获益更多。西北妇女儿童医院生殖中心的数据也显示，获卵数4～6枚、7～9枚、10～12枚、13～15枚及≥16枚的平均可用胚胎数分别是2.75、4.20、5.66、7.15及9.99(内部资料)。更多的冷冻胚胎进一步提高了累积活产率。

4.结局：妊娠结局良好。一部分文献证明采用GnRH-a长方案可获得良好的妊娠结局。2014年之前的研究多提示正常反应患者GnRH-a长方案的种植率、继续妊娠率、活产率均优于拮抗剂方案。

2017年针对正常反应人群、包括29个RCT研究的Meta分析仍显示激动剂长方案临床妊娠率优于拮抗剂方案，且有统计学差异，虽活产率无统计学差异，但长方案活产率绝对值稍高(28.3% vs.25.5%)。近两年另一部分文献认为长方案和拮抗剂方案临床结局无差异。

2016年包括73个RCT研究的Meta分析，综合了卵巢正常反应及高低反应患者，发现长方案与拮抗剂方案活产率无统计学差异。

2017年一项包括1 050名患者历时7年的RCT研究分析一次取卵周期后所有新鲜及冷冻胚胎移植后的累积活产率发现，GnRH-a长方案与拮抗剂方案累积活产率相似。

早期Meta分析提示GnRH-a长方案妊娠结局优于拮抗剂方案，而近年的研究提示二者无统计学差异，说明经过较长时间的摸索，拮抗剂方案妊娠结局可与长方案相似。但我国拮抗剂方案起步较晚，仍处于摸索阶段，妊娠结局目前较GnRH-a长方案差。我中心2016年全年卵巢反应正常及高反应患者GnRH-a长方案临床妊娠率为63.3%，但同期采用拮抗剂方案者临床妊娠率仅为48.9%。

同时，我国学者在GnRH-a长方案方面也做了进一步的探索。近2年国内研究采用的卵泡期长效长方案妊娠结局更优于黄体期短效长方案，临床妊娠率可达66.16%(vs.59.27%，P=0.002)和63.72%(vs.52.67%，P<0.05)。因此对于GnRH-a长方案的不断改良还可以进一步优化治疗结局。

1.用量、天数：Gn用量大及天数长。Meta分析显示GnRH-a长方案Gn用量及Gn使用天数均显著高于拮抗剂方案。可能是与GnRH-a使用时间长，造成垂体及卵巢抑制程度较深有关。

2.风险：OHSS风险高。在正常反应人群中，GnRH-a长方案OHSS发生风险高于拮抗剂方案。在PCOS患者中，GnRH-a长方案组中度OHSS发生率显著增加，而重度OHSS发生率无统计学差异。在未分类卵巢反应的Meta分析中则显示，激动剂长方案不论何种类型的OHSS风险均高于拮抗剂方案。OHSS是医源性疾病，可威胁患者生命，需要严格防范。近期我国研究者采用卵泡期长效长方案结合小剂量Gn启动方法结果显示较黄体期短效长方案HCG日E2水平显著降低，OHSS发生率也显著降低，但均为回顾性研究，尚需要前瞻性随机对照研究论证。

对于患者个体而言，要求辅助生殖助孕的治疗成功率高，治疗时间短、花费少。国内在目前情况下，和其他方案相比，激动剂长方案因其妊娠率高而最具优势，所以应用广泛。如在取卵后有OHSS倾向，可全胚冷冻，次月移植。近来卵泡期长效长方案更进一步提高了临床妊娠率，降低了OHSS的发生，除治疗周期长之外，不失为一个非常好的治疗方案。拮抗剂方案在我国的广泛成功应用还需一个学习过程。

该方案仍面临OHSS风险较高、用药时间较长、进入周期时间固定不灵活等挑战。随着人们对拮抗剂方案的掌握，无疑会节省治疗时间，减少注射次数，减轻患者精神心理负担，同时降低OHSS的发生。这样拮抗剂方案就会较长方案更有优势。近来文献报道的“随机方案”更加灵活方便，只要看到有一波卵泡就可启动(每个月经周期有2～3波卵泡)，利用孕激素或拮抗剂抑制内源性LH峰，可使患者随机进周期，开始促排卵治疗。“随机方案”可能会成为未来IVF促排卵方案的趋势，但需要临床大样本的积累和比对后才见高低。

综合SWOT分析结果，GnRH-a长方案在国内使用时间长、各中心累积了丰富的经验，同时适用人群广泛、临床结局良好。但因其治疗时间固定，治疗周期长及OHSS发生率较拮抗剂方案高而面临挑战。随着黄体期促排及“随机方案”的引入，促排卵方案必将多样化。将来经过大量的临床实践后，性价比最高的、能在最短的时间内完成治疗的方案，就是最好的方案。